19年后，印第安纳·琼斯（哈里森·福特饰）博士再次出发，旨正在将埃克托王国丢失的水晶骷髅头骨偿还原地——传说中，偿还圣物者将被赐赉宏大力气。正在琼斯的好友奥克斯发明水晶头骨前，这统统还只是传说。可奥克斯以后殊不知何以损失了心智，并落入苏联奸细队的手中。为首的刻毒女特工艾瑞娜（凯特·布兰切特饰）深深沉迷于所谓的奥秘力气，她勒迫琼斯一行人与其配合前去亚马逊流域，找寻掉落的黄金城埃克托王国。正在秘鲁密林，琼斯等人以及苏军睁开淋漓尽致的战役，此间还随同着池沼、食人蚁、原始土著打击等致命威逼，正在他们历经千难万险，终究踏入密屋的那一刻，天下上最奇怪的气象呈现了…… 一气呵成的超爽快感。
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